हेपेटाइटिस-बी (एचबीवी) का प्रबंधन

श्रीराम अग्रवाल द्वारा हेपेटाइटिस-बी का प्रबंधन!

यह लेख हेपेटाइटिस-बी (एचबीवी) के प्रबंधन पर एक अवलोकन प्रदान करता है।

परिचय:

हेपेटाइटिस बी वायरस (एचबीवी) संक्रमण और इसके सीक्वेल वैश्विक समस्याएं हैं, विशेष रूप से दक्षिण-पूर्व एशिया में, जहां 5-10 प्रतिशत आबादी में हेपेटाइटिस बी सतह प्रतिजन (एचबीएसएजी) और 30-80 प्रतिशत रोगियों में पुरानी बीमारी है। क्रोनिक HBV संक्रमण के लिए जिम्मेदार ठहराया जा सकता है।

पिछले दशकों में एचबीवी प्रतिकृति और प्राकृतिक इतिहास और पुराने संक्रमण के इम्युनो-पैथोजेनेसिस के बारे में बहुत कुछ पता चला है। यद्यपि बेहतर उपचार स्थापित करने के लिए इन मुद्दों की बेहतर समझ बहुत महत्वपूर्ण है, क्रोनिक एचबीवी संक्रमण का उपचार असफल रहा है क्योंकि केवल इंटरफेरॉन ने कुछ प्रभावकारिता दिखाई, और यहां तक ​​कि यह संतोषजनक से बहुत दूर था।

हाल ही में, विभिन्न तंत्र क्रियाओं वाले संभावित प्रभावी एजेंटों की एक सरणी ने नैदानिक ​​परीक्षण या यहां तक ​​कि नैदानिक ​​अभ्यास में प्रवेश किया है और इन एजेंटों के उपयोग में पर्याप्त अनुभव प्राप्त हुआ है। यह बहुत संभावना है कि हम इंटरफेरॉन (IFN) के युग से आगे बढ़ चुके हैं, न्यूक्लियोसाइड एनालॉग्स के युग से आगे निकल गए हैं।

क्रोनिक एचबीवी संक्रमण के प्राकृतिक इतिहास, रोगजनन और आणविक जीव विज्ञान, साथ ही साथ कार्रवाई के विभिन्न तंत्रों के साथ चिकित्सीय एजेंटों के संचयी अनुभव की बेहतर समझ के आधार पर, अब निम्नलिखित प्रश्नों का उत्तर देना संभव लगता है:

1. किन रोगियों का इलाज किया जाना चाहिए?

2. विचाराधीन रोगियों के लिए कौन सी दवा या रणनीति सबसे प्रभावी होगी?

3. मरीजों का उल्लेख कैसे किया जाना चाहिए?

4. ऐसे उपचारों से मरीज क्या लाभ उठा सकते हैं?

5. थेरेपी कब बंद करें?

6. 21 वीं सदी में भविष्य के किस विकल्प की उम्मीद की जा सकती है?

क्रोनिक एचबीवी संक्रमण के नैदानिक ​​प्रबंधन को बीमारी के प्राकृतिक इतिहास की समझ से सबसे अच्छा माना जाता है। क्रोमिक एचबीवी संक्रमण के प्राकृतिक इतिहास को तीन चरणों में विभाजित किया जा सकता है: उच्च प्रतिकृति या विरेमिक 'प्रतिरक्षा सहिष्णुता चरण', जिसके बाद प्रतिरक्षा निकासी चरण और उसके बाद कम प्रतिकृति 'अवशिष्ट स्थान'।

क्रोनिक एचबीवी संक्रमण के रासायनिक पाठ्यक्रम की विशेषता 'इम्युन क्लीयरेंस चरण' के दौरान अतिरंजना और उत्सर्जन की एक श्रृंखला है, जो यकृत की सड़न, यकृत रोग की प्रगति, सिरोसिस और हेपाटो-सेलुलर कार्सिनोमा (एचसीसी) का विकास कर सकती है। संक्रामकता को कम करने, यकृत की चोटों को सुधारने, एचसीसी के सिरोसिस के लिए प्रगति को रोकने और इस तरह लंबे समय तक जीवित रहने के लिए एचबीवी प्रतिकृति को गिरफ्तार करना सबसे महत्वपूर्ण है।

किससे इलाज करें:

क्रोनिक एचबीवी संक्रमण वाले रोगियों को चार उपसमूहों में विभाजित किया जा सकता है:

(1) HBeAg + ve, एलिवेटेड ALT

(2) HBeAg + ve, नॉर्मल ALT

(3) HBeAg (ve, Elevated ALT

(4) HBeAg (ve, नॉर्मल ALT

(i) समूह 1:

इस समूह के रोगियों में एक प्रतिकृति राज्य में वायरस होता है (HbeAg + ve, HBV-DNA + ve) और मेजबान प्रतिरक्षा तंत्र भी वायरस को हटाने की कोशिश कर रहे हैं (साइटोटॉक्सिक टी लिम्फोसाइट्स द्वारा प्रेरित हेपेटोसाइट नेक्रोस के परिणामस्वरूप एएलटी)। उपचार के लिए सर्वोत्तम प्रतिक्रिया दर वाले समूह का गठन करें।

(ii) समूह 2:

रोगियों का यह समूह प्रतिरक्षा सहिष्णु चरण में है और इसकी विशेषता HBeAg + ve, उच्च HBV-DNA टाइट्रेस और कोई प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया नहीं है। सामान्य सीरम एएलटी के साथ एचबीएसएजी पॉजिटिव रोगियों में इंटरफेरॉन की सिफारिश नहीं की जाती है, क्योंकि ये मरीज आमतौर पर थेरेपी के लिए खराब प्रतिक्रिया देते हैं और लंबे समय तक फॉलो अप अधिक सौम्य हो सकते हैं, जो एलिवेटेड सर्वर एएलटी के साथ होते हैं।

एशियाई देशों से आईएफएन के लिए कम प्रतिक्रिया दर क्योंकि यह समूह क्रोनिक एचबीवी संक्रमण वाले रोगियों का एक बड़ा हिस्सा है। स्टेरॉयड प्राइमिंग का उपयोग तर्क के साथ किया गया है कि स्टेरॉयड वायरल प्रतिकृति में वृद्धि करेगा और वापसी पर मेजबान की एक विस्तारित प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया होगी, जो वायरस को साफ कर देगा।

उपलब्ध आंकड़ों के आधार पर, IFN द्वारा पीछा स्टेरॉयड प्राइमिंग का उपयोग करने की अनुशंसा नहीं की जाती है। सबसे अच्छा तरीका यह है कि इन मरीजों को बार-बार एएलटी अनुमानों के साथ पालन किया जाए और जब एएलटी का स्तर बढ़े, तब इलाज करें। हाल ही में, लैमिवुडाइन के साथ संयोजन में स्टेरॉयड प्राइमिंग का उपयोग किया गया है। “ALT के साथ नैदानिक ​​पलटाव 5 गुना (सामान्य की ऊपरी सीमा) 20 रोगियों (67%) में देखा गया था, और इनमें से 20, 12 (60%) ने पूरी प्रतिक्रिया दिखाई थी। लेकिन यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षणों द्वारा इस दृष्टिकोण की उपयोगिता की पुष्टि की आवश्यकता है।

(iii) समूह 3:

HBeAg नकारात्मकता गैर-प्रतिकृति वायरल अवस्था को इंगित करती है लेकिन ALT ऊंचाई सक्रिय नेक्रोसिस और भड़काऊ गतिविधि को इंगित करता है। यदि तीव्र हेपेटाइटिस के अन्य कारणों (सुपरिंपल वायरल हेपेटाइटिस ए या ई, ड्रग्स, और अल्कोहल आदि) को बाहर रखा जाता है, तो यह अवस्था प्रीकोर / कोर म्यूटेंट के साथ संक्रमण को इंगित करती है जहां वायरस एचबीएजी / एचबीवी-डीएनए को स्रावित करने की अपनी क्षमता उच्च में मौजूद होना चाहिए। titers। इसलिए, यदि रोगियों ने उच्च टाइटर्स में एएलटी और एचबीवी-डीएनए को बढ़ा दिया है, तो उपचार का संकेत दिया गया है।

(iv) समूह 4:

इस समूह के मरीजों में संभवतः मेजबान जीनोम में बिना किसी प्रतिकृति के वायरस को एकीकृत किया जाता है, इसलिए रोगी HBeAg नकारात्मक है और सामान्य ALT है। इस उपसमूह को किसी भी एंटीवायरल उपचार की आवश्यकता नहीं होती है।

क्रोनिक हेपेटाइटिस में इंटरफेरॉन मोनोथेरापी:

इंटरफेरॉन-ए (IFN-α सबसे बड़े पैमाने पर अध्ययन किया गया है। एक मेटा-विश्लेषण में जिसमें कुल 837 वयस्क क्रोनिक HBV वाहक (HBsAg और HbeAg पॉजिटिव, बायोप्सी सिद्ध क्रोनिक हेपेटाइटिस) के साथ 15 यादृच्छिक नियंत्रित अध्ययन शामिल हैं, IFN-α पाया गया था वायरल प्रतिकृति को समाप्त करने में प्रभावी होना।

IFN-α नियंत्रणों की तुलना में उपचारित रोगियों में HBV-DNA (37 बनाम 17%), HbeAg (33 बनाम 12%) और HBsAg (7.8 बनाम 1.8%) के काफी अधिक नुकसान से जुड़ा था। मेटा-विश्लेषण ने बच्चों, हेपेटाइटिस-डी वायरस सह-संक्रमित या मुख्य रूप से एंटी-एचबीई पॉजिटिव वाले रोगियों को शामिल करते हुए अध्ययनों को बाहर रखा। HBsAg, HbeAg और HBV-DNA के लिए सीरोलॉजिकल एसेज़ को थेरेपी की शुरुआत, थेरेपी की समाप्ति और छह महीने बाद किया जाना चाहिए। इसके अलावा, सीरम एमिनोट्रांस्फरेज (एएलटी और एएसटी) का स्तर दो से चार सप्ताह के अंतराल पर मापा जाना चाहिए।

एचबीवी-डीएनए का नुकसान आम तौर पर सीरम एलैनिन एमिनोट्रांस्फरेज़ (एएलटी) गतिविधि में वृद्धि से पहले माना जाता है, माना जाता है कि IFN-α प्रेरित, प्रतिरक्षा-मध्यस्थता हेपेटोसाइट नेक्रोसिस से उत्पन्न होता है। एएलटी में 2 गुना से अधिक की वृद्धि के रूप में परिभाषित यह चमक, गैर-उत्तरदाताओं (27%) की तुलना में उत्तरदाताओं (63%) में अधिक सामान्यतः हुई।

HBeAg महीनों के लिए undetectable नहीं बन सकता है और HBsAg वर्षों के लिए। IFN-α के दुष्प्रभाव 5 से 10 प्रतिशत रोगियों में खुराक की आवश्यकता के लगभग सार्वभौमिक हैं। IFN-α के लिए अनुशंसित आहार या तो दैनिक रूप से 5 मिलियन यूनिट या साप्ताहिक रूप से दो बार 10 मिलियन यूनिट है, जो चार महीने के लिए उप-रूप दिया गया है।

लाभकारी प्रतिक्रिया का अनुमान लगाने वाली विशेषताएं उच्च सीरम एएलटी, कम सीरम एचबीवी-डीएनए (<100 pg / ml), सक्रिय हेपेटाइटिस की हिस्टोलॉजी, चिकित्सा से पहले बीमारी की एक छोटी अवधि, जंगली प्रकार (HbeAg पॉजिटिव), वायरस, बड़ी उम्र में हैं संक्रमण और प्रतिरक्षा दमन की अनुपस्थिति।

न्यूक्लियोसाइड एनालॉग्स:

हाल ही में, IFN-a नैदानिक ​​उपलब्ध कराने के लिए दिखाया गया एकमात्र उपलब्ध एजेंट था, फिर भी कम प्रतिक्रिया दर, खुराक सीमित प्रभावों और सुरक्षा चिंताओं के कारण इसने महान नैदानिक ​​प्रभाव प्राप्त नहीं किया है। यह एक अपेक्षाकृत महंगी चिकित्सा भी है। यह निराशाजनक दृष्टिकोण हाल के वर्षों में बदल गया है क्योंकि एचबीवी की प्रतिकृति को दबाने के लिए कई एंटीवायरल एजेंट पाए गए हैं। उनकी प्रभावकारिता और सुरक्षा प्रोफ़ाइल (तालिका) को परिभाषित करने के लिए कई न्यूक्लियोसाइड और न्यूक्लियोटाइड एनालॉग्स नैदानिक ​​परीक्षण के विभिन्न चरणों में हैं।

लैमीवुडीन:

यह सबसे व्यापक रूप से अध्ययन किया गया न्यूक्लियोसाइड एनालॉग है। यह एक प्रमुख चिकित्सीय विराम है और कई देशों में पुरानी हेपेटाइटिस बी लामिवाडिन के उपचार के लिए पंजीकृत है, (2--deoxy-3′-thiacytidine), एचबीवी प्रतिकृति पर शक्तिशाली निरोधात्मक प्रभाव है।

यह वायरल डीएनए पर निर्भर डीएनए-पोलीमरेज़ और आरएनए आश्रित डीएनए- पोलीमरेज़ (रिवर्स ट्रांसक्रिपटेस) गतिविधियों को प्रतिस्पर्धी रूप से बाधित करके एक चेन टर्मिनेटर के रूप में कार्य करता है। यह मेजबान सेल डीएनए पोलीमरेज़ का तुलनात्मक रूप से कमजोर अवरोधक है, इस प्रकार मेजबान सेल कारोबार को प्रभावित नहीं करता है।

लैमिवुडाइन 100 मिलीग्राम दैनिक परिणाम लगातार एचबीवी दमन में होता है और सीरम एचबीवी-डीएनए का स्तर 4 से 8 सप्ताह में उपचारित रोगियों के बहुमत में अवांछनीय हो जाता है। हालांकि अधिकांश रोगियों को 1 या 2 साल के उपचार के बाद भी viremia में राहत का अनुभव होता है। पूर्ण HBeAg सीरो-रूपांतरण (यानी HbeAg का नुकसान, एंटी-एचबीई और undetectable HBV-DNA की उपस्थिति) HbeAg पॉजिटिव क्रोमिक हेपेटाइटिस बी के लिए महत्वपूर्ण चिकित्सीय समापन बिंदु है।

दो प्लेबोस नियंत्रित परीक्षणों में, हाबेग पॉजिटिव में 1 साल के लैमिवुडिन को प्लेसेबो समूहों में क्रमशः 4 और 6 प्रतिशत की तुलना में 16 और 17 प्रतिशत हैबेग सीरो-रूपांतरण प्राप्त हुए। 3 साल की समाप्ति पर 2 साल में 1 प्रतिशत से 27 प्रतिशत तक चिकित्सा की अवधि के साथ सीरो-रूपांतरण दर उत्तरोत्तर बढ़ जाती है। लेकिन, साथ ही साथ YMDD- ड्रग रेसिस्टेंट वेरिएंट का उदय भी 15 प्रतिशत से 1 वर्ष से बढ़कर 49 प्रतिशत से 3 वर्ष तक जारी है।

YMDD- ड्रग रेसिस्टेंट वेरिएंट के उद्भव या तो ALT के स्तर में वृद्धि या रोगियों में HBV-DNA के स्तर में वृद्धि से संकेत मिलता है, जिसमें ALT का स्तर सामान्य हो जाता है और HBV-DNA लैमिवुडाइन उपचार पर नकारात्मक हो जाता है। वाइएमडीडी-म्यूटेंट जंगली प्रकार के वायरस की तुलना में अकुशल हैं और इसलिए उन्हें जंगली प्रकार की तुलना में कम गंभीर बीमारी होने की संभावना है, लेकिन यह निश्चित रूप से एक सौम्य संक्रमण नहीं है।

वर्तमान में सलाह है कि वाइएमडीडी-वेरिएंट के उभरने के बाद लैमिवुडाइन के साथ जारी रखा जाए ताकि जंगली प्रकार के एचबीवी की पुन: उपस्थिति से बचा जा सके, जिसे अधिक गंभीर बीमारी का कारण माना जाता है। उन रोगियों के लिए एक समाधान की आवश्यकता है जो वेरिएंट के कारण हेपेटाइटिस से पीड़ित हैं। HbeAg सीरो-रूपांतरण ज्यादातर टिकाऊ होता है और जब ALT ऊंचा हो जाता है तो इसे बढ़ाया जाता है। नेक्रोसिस-सूजन, फाइब्रोसिस की प्रगति और लामिविडियम उपचार के साथ सिरोसिस की प्रगति में महत्वपूर्ण सुधार है। HbeAg-negative रोगियों के उपचार में नैदानिक ​​लाभ भी दिखाए गए हैं।

फैम्सिक्लोविर:

फेमीक्लोविर (FCV) एक और न्यूक्लियोसाइड एनालॉग है, जिसका व्यापक रूप से अध्ययन किया गया है। HBeAg पॉजिटिव रोगियों के लिए दो चरण- III मल्टीसेन्ट्रिक प्लेसेबो नियंत्रित क्लिनिकल परीक्षण पूरा कर लिया गया है। दुर्भाग्य से, प्लेसबो समूह की तुलना में 500 मिलीग्राम एफसीवी टिड के साथ चिकित्सा के एक वर्ष में महत्वपूर्ण हबेग सीरो-रूपांतरण या सीरम एएलटी सामान्यीकरण नहीं हुआ। एफसीवी का दीर्घकालिक उपयोग लाम के साथ क्रॉस-ड्रग प्रतिरोध को प्रदर्शित करने वाले वेरिएंट के उद्भव के साथ भी जुड़ा हुआ है। विशिष्ट नैदानिक ​​स्थितियों में फेमीक्लोविर की एक निश्चित भूमिका हो सकती है, लेकिन क्रोनिक हेपेटाइटिस बी के लिए पहली पंक्ति मोनो थेरेपी के रूप में नहीं।

Adefovir (डिपिवॉक्सिल):

यह दोनों जंगली प्रकार और YMDD उत्परिवर्ती HBV के खिलाफ इन विट्रो गतिविधि के साथ एक मौखिक न्यूक्लियोसाइड एनालॉग है। दवा का मुख्य नुकसान 30 और 60 मिलीग्राम आम तौर पर इस्तेमाल किया में गुर्दे की विषाक्तता है। लंबी अवधि के लिए दी गई एक छोटी खुराक (5mg) की प्रभावकारिता का आकलन किया जाना चाहिए। इस दवा में LAM- प्रतिरोधी HBV संक्रमण के रोगियों की क्षमता है। प्रतिरोधी वेरिएंट वाले रोगियों के लिए LAM और Adefovir संयोजन चिकित्सा के साथ प्रारंभिक परिणाम आशाजनक रहे हैं।

नई इम्यूनो थैरेपी:

आईएफएन-ए के अलावा, जो सीएचबी के उपचार में अच्छी तरह से स्थापित है, नए इम्यूनो-मॉड्यूलेटरी एजेंटों का विकास चल रहा है। इनमें इंटरल्यूकिन -12 (IL-12), थायोमोसिन α-1 और चिकित्सीय टीके शामिल हैं। साइटोकाइन एलएल -12 इंट्रासेल्युलर रोगजनकों को खत्म करने में महत्वपूर्ण है। यह Th-1 सेल भेदभाव को बढ़ावा देता है, Th-2 फ़ंक्शन को दबाता है और परिधीय रक्त मोनो परमाणु कोशिकाओं द्वारा IFN-y के उत्पादन को उत्तेजित करता है। रिकॉम्बिनेंट आईएल -12 वर्तमान में मनुष्य में नैदानिक ​​ट्रेल्स में है।

थाइमोसिन हार्मोन-जैसे पॉलीपेप्टाइड हैं जो थाइमस उपकला कोशिकाओं द्वारा निर्मित होते हैं। कई देशों में सीएचबी के उपचार के लिए रिकॉम्बिनेंट थायोसिन α-1 (Tα-1) को लाइसेंस दिया जाता है। आज तक, चार यादृच्छिक परीक्षणों ने क्रोमिक हेपेटाइटिस बी के इलाज के लिए Tα-1 मोनो-थेरेपी की सुरक्षा और प्रभावकारिता की जांच की है।

जब सभी अध्ययनों को एक मेटा-विश्लेषण में एक साथ माना जाता है, तो परिणाम सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण हैं (पी = 0.04) और बताते हैं कि 6-महीने का टा -1 (1.6 मिलीग्राम दो बार साप्ताहिक) के साथ उपचार निरंतर प्रतिक्रिया दर (36%) को दोगुना कर देता है। नियंत्रण (19%) के साथ तुलना में।

Tα-1- उपचारित समूह में उत्तरदाताओं का कुल प्रतिशत 6 महीने में 10% से बढ़कर 12 महीनों में 25% और अंतिम मूल्यांकन में 36% हो गया, जो 6 महीने में 6%, 12% पर 11% की छूट के साथ तुलना करता है, और नियंत्रण समूहों में अंतिम मूल्यांकन में 19%।

विघटित सिरोसिस:

हाइपर्सप्लेनज्म के कारण इन रोगियों में अक्सर ल्यूकोपेनिया और थ्रोब्रियोसाइटोपेनिया होता है, जो प्रशासित किए जाने वाले IFN-α की खुराक को सीमित करता है। IFN-a (0.5 mu / day to 3 mu, tid) की कम खुराक के साथ चिकित्सा, सहनशीलता के अनुसार समायोजित हल्के से विघटित सिरोसिस के लिए एक विकल्प है। लेकिन, सामान्य तौर पर, रोगियों को सावधानी के साथ इलाज किया जाना चाहिए।

जबकि ऐसे रोगियों के उपचार का लाभ स्थापित नहीं है, विघटित बीमारी वाले रोगियों से जुड़े सीमित अध्ययनों से पता चलता है कि इंटरफेरॉन थेरेपी वायरल प्रतिकृति और नैदानिक ​​स्थिरीकरण के निरंतर निषेध का उत्पादन कर सकती है, जो कम से कम सैद्धांतिक रूप से, यकृत प्रत्यारोपण की आवश्यकता को स्थगित कर सकती है। हालांकि, मामूली रूप से मुआवजे वाले रोगियों का उपचार नियंत्रण के साथ किया जाना चाहिए, क्योंकि साइड-इफेक्ट्स आम हैं और संभावित रूप से जीवन के लिए खतरनाक संक्रमण और यकृत रोग का गहरा हो सकता है।

लमिवुडाइन ने इस उपसमूह में उपयोग किया है, क्योंकि यह मेजबान प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को बढ़ाकर कार्य नहीं करता है। इसने 30-50 प्रतिशत रोगियों में सीरो-रूपांतरण और 2 से अधिक अंकों के साथ बाल स्कोर में सुधार किया। वर्तमान में, लैमिवुडाइन विघटित सिरोसिस (तालिका 2) के साथ रोगियों में पसंद का उपचार प्रतीत होता है।

भविष्य की दिशाएं:

एचबीवी संक्रमण के खिलाफ प्रभावी चिकित्सा में एक या अधिक न्यूक्लियोसाइड / न्यूक्लियोटाइड एनालॉग्स और प्रतिरक्षा उत्तेजक जैसे कि इंटरफेरॉन और / या चिकित्सीय टीके के साथ संयोजन एजेंट शामिल होंगे। संयोजन चिकित्सा का अनुकूलन करने के लिए अध्ययन की योजना बनाते समय जिन मुद्दों पर विचार किया जाना चाहिए, उनमें एचबीवी प्रतिकृति के खिलाफ दो दवाओं के सहक्रियात्मक प्रभाव शामिल हैं, जैसा कि इन विट्रो में लैमीवुडीन और गैंसिक्लोविर के साथ दिखाया गया है; क्रॉस-प्रतिरोध की कमी, जैसा कि अनुक्रमिक फेमीक्लोविर और लैमिवुडाइन थेरेपी में वर्णित है, और दो या अधिक एजेंटों के एडिटिव साइड-इफेक्ट्स। वर्तमान में उपलब्ध एंटीवायरल एजेंटों में से दो या अधिक के साथ चिकित्सा का अनुकूलन कैसे करें, इसका मूल्यांकन करना आने वाले कुछ वर्षों में एक रोमांचक कार्य होगा।