संधिशोथ (आरए) के उपचार के लिए आणविक दृष्टिकोण

अशोक कुमार द्वारा संधिशोथ के उपचार के लिए आणविक दृष्टिकोण!

संधिशोथ (आरए) के उपचार के लिए आणविक दृष्टिकोण के बारे में जानने के लिए इस लेख को पढ़ें।

परिचय:

रुमैटॉइड आर्थराइटिस (आरए) के लिए वर्तमान उपचारों में से अधिकांश अनुभवजन्य टिप्पणियों पर आधारित हैं, जिनकी कार्रवाई के तंत्र की थोड़ी समझ है। आरए को पारंपरिक रूप से विरोधी भड़काऊ दवाओं (स्टेरायडल और गैर-स्टेरायडल) और रोग-रोधी दवाओं (DMARDs) को संशोधित करने के साथ इलाज किया गया है। जबकि पूर्व केवल सूजन को दबाता है, उत्तरार्द्ध एक समीपस्थ कदम पर कार्य करता है, इस प्रकार रोगजनन में अधिक मौलिक बिंदु को नियंत्रित करता है। विरोधी भड़काऊ एजेंट बोनी कटाव को रोकने में असमर्थ हैं; हालाँकि, DMARDs वहाँ धीमा कर देते हैं, अगर उन्हें पूरी तरह से न रोका जाए।

DMARDs की कार्रवाई में सुस्ती के कारण, विरोधी भड़काऊ एजेंट लक्षणों को तत्काल राहत प्रदान करने के लिए सह-निर्धारित हैं। चूंकि दवाओं को बंद किए जाने के बाद रिमिशन (आंशिक या पूर्ण) नहीं होता है, इसलिए दवाओं को एक साथ सालों तक जारी रखा जाना चाहिए, इस प्रकार रोगियों को दीर्घकालिक में गंभीर प्रतिकूल प्रभावों के जोखिम के अधीन किया जा सकता है। हालांकि आरए के एटियलजि वर्तमान में ज्ञात नहीं है, रोगजनक प्रक्रिया को कुछ हद तक समझा गया है। एक महत्वपूर्ण कदम पर ब्लॉक का कारण बनकर विनाशकारी प्रक्रिया को गिरफ्तार करना संभव हो सकता है।

आणविक चिकित्सा के क्षेत्र में प्रगति के साथ, आरए के प्रबंधन के लिए आणविक दृष्टिकोण का सफलतापूर्वक उपयोग करने की संभावनाएं वास्तविक हो गई हैं। इस गंभीर बीमारी के इलाज के लिए इसने एक नया आयाम जोड़ा है, जो कई दशकों से एक विकृत, डाउनहिल पाठ्यक्रम चलाता है।

काफी बार एक चरण में पहुंच जाता है जब रोगी आशा खोना शुरू कर देता है क्योंकि चिकित्सक पहले ही अपने चिकित्सीय आयुध डिपो को समाप्त कर चुका है और बीमारी से राहत के कोई संकेत नहीं दिखते हैं। यह इस संदर्भ में है कि आणविक दृष्टिकोण महत्व देते हैं। यह वास्तव में कई विकल्पों की पेशकश करने वाला एक पूरी तरह से नया ढंग है।

तथ्य के रूप में, आरए के लिए किसी भी नई बीमारी को संशोधित / नियंत्रित करने वाली चिकित्सा का स्वागत है क्योंकि अब तक उपलब्ध सभी डीएमएआरडी में प्रभावकारिता की सीमित अवधि दिखाई गई है। निम्नलिखित समीक्षा इस क्षेत्र में हुई प्रगति को बताती है।

आणविक दृष्टिकोण:

मूल रूप से, चार चिकित्सीय लक्ष्य सेलुलर, साइटोकिन्स, आसंजन अणु और पुटीय प्रतिजन हैं।

सेलुलर लक्ष्य:

विचारणीय साक्ष्य इस दृष्टिकोण का पक्षधर है कि टी सेल, विशेष रूप से, CD4 + ve RA के रोगजनन में एक प्रमुख भूमिका निभाते हैं। इस प्रकार, थोरैसिक डक्ट ड्रेनेज, कुल लिम्फोइड विकिरण और साइक्लोस्पोरिन को उपयोगी चिकित्सीय दृष्टिकोण के रूप में नियोजित किया गया है। आरए में टी कोशिकाओं के खिलाफ निर्देशित विभिन्न जैविक एजेंटों की कोशिश की गई है। एंटी-सीडी 4 मोनोक्लोनल एंटीबॉडी (सीएम-टी 412) आरए के रोगियों में लंबे समय तक सीडी 4 कोशिकाओं की कमी का उत्पादन करता है। हालांकि, नैदानिक परीक्षण प्लेसबो की तुलना में सीएम-टी 412 के किसी भी नैदानिक लाभ को प्रदर्शित करने में विफल रहे।

कैम्पैथ एंटीजन (CD52) सभी लिम्फोसाइटों और कुछ मोनोसाइट्स पर मौजूद है। CD52 प्रतिजन का कार्य अज्ञात है। आरए वाले रोगियों पर एक अनियंत्रित नैदानिक परीक्षण में मानवयुक्त मुराइन एंटी-सीडी 52 का उपयोग किया गया था। लंबे समय तक सीडी 4 कोशिकाओं की कमी के बावजूद, कोई महत्वपूर्ण लाभ नहीं देखा गया था। इसी तरह, एंटी-सीडी 7 एंटीबॉडी और एंटी-सीडी 5 राइसिन टॉक्सिन संयुग्म केवल लिम्फोपेनिया का उत्पादन करते हैं लेकिन कोई नैदानिक लाभ नहीं है।

उपरोक्त निराशाजनक परिणामों के मद्देनजर, अधिक विशिष्ट रणनीतियों (सक्रिय टी कोशिकाओं पर निर्देशित) पर विचार किया गया था। सक्रिय टी कोशिकाएं IL-2 रिसेप्टर (CD25) को व्यक्त करती हैं जो कि T कोशिकाओं को आराम देने पर व्यक्त नहीं की जाती हैं। आरए रोगियों पर छोटे क्लिनिकल परीक्षण, एंटी-सीडी 25 का उपयोग करके मामूली नैदानिक लाभ दिखाया गया है लेकिन कोई नियंत्रित परीक्षण नहीं किया गया है।

आनुवंशिक रूप से इंजीनियर डिप्थीरिया टॉक्सिन-आईएल -2 फ्यूजन प्रोटीन ('डीएबी -486 आईएल -2') का उपयोग आरए रोगियों पर एक प्लेसबो-नियंत्रित नैदानिक परीक्षण में किया गया था और एक मामूली नैदानिक लाभ दिखाया गया था। प्रतिकूल प्रभाव में मतली, बुखार और उठाए गए ट्रांसएमिनेस शामिल थे।

और भी अधिक विशिष्ट दृष्टिकोणों में ऑटो-प्रतिक्रियाशील टी कोशिकाओं / TCR पेप्टाइड्स का उपयोग करके टीकाकरण शामिल है। यह पशु मॉडल में एक सफल रणनीति है लेकिन नैदानिक परीक्षण अभी भी कम और निर्णायक नहीं हैं। एक डबल-ब्लाइंड, प्लेसबो-नियंत्रित, मल्टीसेटर, चरण II नैदानिक परीक्षण IR501 चिकित्सीय टीका का उपयोग करके किया गया था, जिसमें IFA में TCRs (Vbeta3, Vbetal4, और Vbetal 17) से प्राप्त 3 पेप्टाइड्स का संयोजन शामिल है।

सक्रिय आरए के साथ कुल 99 रोगियों को 905 (एन = 31) या 300 ग्राम (एन = 35) आईआर 501 या अकेले आइएफए (एन = 33) से एक नियंत्रण के रूप में प्राप्त हुआ। अध्ययन दवा और प्लेसबो को सप्ताह में 0, 4, 8, और 205 में एक एकल इंट्रामस्क्युलर इंजेक्शन (1-एमएल) के रूप में प्रशासित किया गया था और IR501 के साथ उपचार सुरक्षित और अच्छी तरह से सहन किया गया था।

सभी रोगियों, जिन्होंने दाखिला लिया, 90 pointg खुराक समूह ने तीसरे इंजेक्शन के बाद 20-सप्ताह के समय बिंदु पर नियंत्रण रोगियों की तुलना में सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण सुधार दिखाया। चौथे इंजेक्शन के बाद सप्ताह 24 में सुधार की ओर रुझान 90 माइक्रोग्राम और 300 ing खुराक समूहों दोनों में दिखाया गया था। प्रयोगात्मक जानवरों में रोग संबंधी एंटीजन प्रस्तुत करने वाली कोशिकाओं को लक्षित करने वाले एक अन्य दृष्टिकोण का सफलतापूर्वक उपयोग किया गया है। नैदानिक परीक्षणों के परिणाम प्रतीक्षित हैं।

साइटोकाइन लक्ष्य:

Th1 / Th2 प्रतिमान:

अब यह अच्छी तरह से जाना जाता है कि आरए 'Th1 प्रबलता' के साथ एक बीमारी है। दूसरे शब्दों में, टाइप 1 टी हेल्पर कोशिकाओं द्वारा स्रावित प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स इसके रोगजनन में दिखाई देते हैं। इन साइटोकिन्स में TNF- α, IL-1 inter, इंटरफेरॉन-y और IL-12 शामिल हैं। एक ही साइटोकिन्स को तीव्र अलोग्लोटाइप अस्वीकृति और प्रतिक्रियाशील गठिया में सक्रिय भूमिका निभाने के लिए भी दिखाया गया है। दूसरी ओर, Th2 साइटोकिन्स (IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 और IL- 13) SLE, स्क्लेरोडर्मा और क्रॉनिक जीवीएचडी में पूर्ववर्ती होते हैं। Th1 और Th2 साइटोकिन्स कार्यात्मक रूप से एक दूसरे के विरोधी (13) हैं।

इसलिए, यह तर्कसंगत है कि आरए के लिए उपचार के दृष्टिकोण को विशेष रूप से Th1 साइटोकिन्स को रोकना या Th2 साइटोकिन्स को बढ़ाना है। यद्यपि वर्तमान में यह दृष्टिकोण कुछ हद तक भविष्यवादी हो सकता है, इस दृष्टांत के आधार पर पहले से ही चिकित्सा की प्रभावकारिता पर साक्ष्य उपलब्ध हैं।

व्यावहारिक दृष्टिकोण के रूप में Th1 डाउन रेगुलेशन:

सिनोवियल मैक्रोफेज आरए के रोगजनन में शामिल प्रमुख प्रो-भड़काऊ साइटोकिन्स IL-1 TN और TNFα का स्राव करता है। ये साइटोकाइन श्लेष प्रसार और कोलेजन के संश्लेषण को उत्तेजित करते हैं। इससे उपास्थि का क्षरण होता है, हड्डी का पुनरुत्थान होता है, और प्रोटीयोग्लिसिन संश्लेषण का निषेध होता है। भड़काऊ प्रक्रिया के प्रवर्धन के कारण सेलुलर आसंजन अणुओं की एक बढ़ी हुई अभिव्यक्ति है। TNF-α स्राव IL-1 IL, IL-6, और एराकिडोनिक एसिड चयापचयों की रिहाई को उत्तेजित करता है।

आरए के साथ रोगियों के श्लेष और श्लेष द्रव में IL-1β और इसके mRNA के स्तर में काफी वृद्धि देखी गई है। उपास्थि पानस जंक्शन रिलीज पर मैक्रोफेज ने IL-1ha की मात्रा में वृद्धि की।

विवो में इन साइटोकिन्स के प्रभावक कार्यों को विनियमित या बाधित करने के लिए, चार सामान्य दृष्टिकोणों का उपयोग किया गया है:

घुलनशील रिसेप्टर्स:

घुलनशील रिसेप्टर्स साइटोकिन्स को घूमते हुए, स्वतंत्र रूप से बांधने में सक्षम होते हैं और इस प्रकार उन्हें कोशिका की सतह के रिसेप्टर्स से बांधने से रोकते हैं। यद्यपि उनके पास ट्रांस-मेम्ब्रेन और इंट्रा-साइटोप्लाज्मिक डोमेन की कमी होती है, फिर भी उनका बंधन आत्मीयता झिल्ली-बाउंड रिसेप्टर्स के बराबर होता है। हालांकि, इन अणुओं को प्रभावी होने के लिए लंबे समय तक संचलन के भीतर रहना चाहिए। इस लक्ष्य को प्राप्त करने के लिए, एक दृष्टिकोण मानव आईजीजी के एफसी भाग के साथ रिसेप्टर अणु को फ्यूज करना है।

एंटीबॉडी:

एक और दृष्टिकोण एंटी-साइटोकिन एंटीबॉडी को नियोजित करना है। लक्ष्य साइटोकिन के लिए इन एंटीबॉडी की आत्मीयता कोशिका की सतह के रिसेप्टर्स से अधिक होनी चाहिए।

सेल सरफेस रिसेप्टर विरोधी

ये जैविक रूप से निष्क्रिय प्रोटीन हैं जो पुनः संयोजक तकनीक द्वारा निर्मित होते हैं, जो कोशिका की सतह पर झिल्ली रिसेप्टर के लिए बाध्य करने के लिए साइटोकिन के साथ प्रतिस्पर्धा करते हैं। बड़ी खुराक की आवश्यकता होती है क्योंकि यह दृष्टिकोण काफी अक्षम पाया गया है।

निरोधात्मक साइटोकिन्स का विनियमन:

चूंकि Th2 कोशिकाओं के उत्पाद Th1 कार्यों को नकारात्मक रूप से नियंत्रित करते हैं, इसलिए इन्हें RA-इलाज़ के उपचार के लिए उपयोगी माना जा सकता है, IL-4 और IL-10 दोनों ही Th1 प्रतिक्रियाओं को दबाते हैं। IL-10 भी IL-1 रिसेप्टर प्रतिपक्षी (IL-1ra) की अभिव्यक्ति को बढ़ा सकता है।

क्लिनिकल परीक्षण के परिणाम:

TNF-α ब्लॉकर्स:

Etanercept:

Etanercept (Enbrel) एक घुलनशील TNF- एक रिसेप्टर II (p75) है जिसे आनुवंशिक रूप से मानव IgG के Fc भाग के साथ जोड़ा जाता है जो TNF- अल्फा को बांधता है और देशी घुलनशील रिसेप्टर की तुलना में इसका आधा जीवन होता है। इसे कम से कम एक DMARD को अपर्याप्त रूप से प्रतिक्रिया देने वाले मध्यम से गंभीर RA के उपचार के लिए US FDA द्वारा अनुमोदित किया गया है।

Etanercept की प्रभावकारिता:

निम्नलिखित अध्ययनों ने RA में etanercept की प्रभावकारिता की पुष्टि की है:

1. एक बहु-केंद्रित, डबल-ब्लाइंड प्लेसबो-नियंत्रित परीक्षण एटैनरसेप्ट (0.25, 2, या 16 मिलीग्राम / मी ² ) में, तीन महीने के लिए दो बार साप्ताहिक रूप से प्रशासित किया गया था। 16 मिलीग्राम / मी ² प्राप्त करने वाले रोगियों के समूह ने एसीआर -20 (अमेरिकन कॉलेज ऑफ रुमैटोलॉजी 20 प्रतिशत) को प्लेसबो, पी <0.001 के लिए 75 प्रतिशत बनाम 14 प्रतिशत की प्रतिक्रिया दर दिखाई। हालांकि, उपचार बंद होने के बाद यह लाभ जल्दी से गायब हो गया। ।

2. एक अन्य बहु-केंद्रित, यादृच्छिक, डबल-ब्लाइंड, प्लेसीबो-नियंत्रित परीक्षण में, सक्रिय आरए के साथ 234 रोगियों, जिनके पास DMARDs के लिए अपर्याप्त प्रतिक्रिया थी, को एटैनरेप्ट, 10 या 25 मिलीग्राम या प्लेसेबो के दो बार साप्ताहिक चमड़े के नीचे इंजेक्शन में यादृच्छिक किया गया था।

ACR-20 मानदंड का उपयोग करते हुए, छह महीने में, etanercept ने 25 mg की खुराक वाले इलाज समूह में रोग गतिविधि को काफी कम कर दिया (प्लेसबो के लिए 59% बनाम 11%, P <0.001)। ACR-50 प्रतिक्रिया के लिए इसी आंकड़े 40 प्रतिशत थे। प्लेसबो के लिए बनाम 5 प्रतिशत (पी <0.001)।

3. एक अन्य परीक्षण यह देखने के लिए आयोजित किया गया था कि क्या एटैनरसेप्ट थेरेपी के अलावा उन रोगियों को अतिरिक्त लाभ प्रदान करेगा जिनके पास मेथोट्रेक्सेट थेरेपी के लिए आंशिक प्रतिक्रिया थी। अस्सी नौ रोगियों को बेतरतीब ढंग से एटैनरसेप्ट 25 मिलीग्राम या प्लेसबो को साप्ताहिक रूप से दो बार साप्ताहिक रूप से प्राप्त करने के लिए सौंपा गया था जबकि मेटेरोक्सेटेट प्राप्त करना जारी था।

24 सप्ताह में, एटैनरसेप्ट प्लस मेथोट्रेक्सेट प्राप्त करने वाले रोगियों में प्लेसबो + मेथोट्रेक्सेट प्राप्त करने वाले रोगियों की तुलना में रोग गतिविधि के सभी उपायों के अनुसार काफी बेहतर परिणाम थे। ACR-20 प्रतिक्रिया को प्लेसबो के लिए 71 प्रतिशत बनाम 27 प्रतिशत द्वारा प्राप्त किया गया था, जबकि ACR-50 प्रतिक्रिया को 39 प्रतिशत बनाम 3% के लिए प्लेसबो प्राप्त किया गया था।

Etanercept का सबसे आम दुष्प्रभाव मध्यम इंजेक्शन साइट की प्रतिक्रिया के लिए हल्का है। यह 37 प्रतिशत रोगियों में देखा जाता है, आम तौर पर, उपचार के पहले महीने में। एक व्यावहारिक समाधान इंजेक्शन की साइट को घुमा रहा है।

गंभीर संक्रमणों की लगभग 3 प्रतिशत और एंटी-डीएस डीएनए एंटीबॉडी के विकास की 15 प्रतिशत घटनाएं हैं। 25, 000 रोगियों में etanercept के उपयोग के परिणामस्वरूप गंभीर संक्रमणों के लिए छह मौतों को जिम्मेदार ठहराया गया है।

एसएलई या लिम्फोप्रोलिफेरेटिव विकारों के कोई भी मामले सामने नहीं आए हैं। आरए के उपचार में इस एजेंट की सही जगह की अभी भी जांच की जा रही है। Etanercept गर्भवती और स्तनपान कराने वाली महिलाओं में contraindicated है। इसे सक्रिय संक्रमण की उपस्थिति से भी बचना चाहिए। Lenercept, एक संलयन प्रोटीन जो TNF के घुलनशील p55 रिसेप्टर को लक्षित करता है, आरए के साथ रोगियों में भी अध्ययन किया गया है, लेकिन यह किसी भी चिकित्सकीय सार्थक सुधार का उत्पादन करने में विफल रहा है।

infliximab:

TNFα (cA2 या infliximab) के लिए इस chimeric (मानव / murine) IgG1 मोनोक्लोनल एंटीबॉडी (mAb) को 2 अलग-अलग अध्ययनों में प्रभावोत्पादक दिखाया गया था। हालांकि, हाल ही में एक बड़े अध्ययन ने इस एजेंट को वास्तव में प्रभावोत्पादक के रूप में स्थापित किया है और RA में इसके नैदानिक उपयोग के लिए US FDA की स्वीकृति प्राप्त की है।

इस अध्ययन में, मेथोट्रेक्सेट के साथ इलाज किए जा रहे 428 रोगियों को पांच समूहों में से एक में यादृच्छिक किया गया था: प्रत्येक महीने या हर दूसरे महीने में 3 मिलीग्राम / किग्रा पर दिए गए इन्फ्लिक्सिमाब, 10 मिलीग्राम / किग्रा पर इन्फ्लिक्सिमाब भी हर महीने या हर दूसरे महीने, या प्लेसबो द्वारा प्रशासित किया जाता है। । सक्रिय चिकित्सा प्राप्त करने वाले सभी रोगियों को शून्य, दो और छह सप्ताह में पुष्पक्रम दिया गया।

30 सप्ताह में, न्यूनतम एसीआर 20 प्रतिक्रिया क्रमशः 50, 60 और 20 प्रतिशत कम खुराक, उच्च खुराक और प्लेसीबो समूहों में देखी गई; ACR 50 प्रतिक्रियाएं क्रमशः 25 से 30 और 5 प्रतिशत इन्फ्लिक्सिमब-ट्रीटेड और प्लेसिबो समूहों में देखी गईं। उच्च और निम्न खुराक, और मासिक और हर दूसरे महीने के बीच कोई सांख्यिकीय अंतर नहीं था।

प्रतिकूल प्रभाव:

उपर्युक्त अध्ययन में प्लेसबो + मेथोट्रेक्सेट समूह की तुलना में, इनफिक्सिमैब + मेथोट्रेक्सेट समूह में सिरदर्द, दस्त, दाने, ग्रसनीशोथ, राइनाइटिस, खांसी, ऊपरी श्वसन और मूत्र संक्रमण (32% बनाम 21%) जैसे अधिक दुष्प्रभाव का अनुभव किया।

दो रोगियों ने mAb उपचार प्राप्त करने के 9 और 15 सप्ताह बाद गंभीर संक्रमण विकसित किया। एंटी-डबल असहाय डीएनए एंटीबॉडी 7 रोगियों (8%) में हुई; एक रोगी ने प्रणालीगत एक प्रकार का वृक्ष के नैदानिक अभिव्यक्तियाँ विकसित कीं।

कुल मिलाकर, SLE के तीन मामलों और लिम्फोप्रोलिफेरेटिव विकारों के छह मामलों को इस एजेंट के साथ क्रोन की बीमारी और आरए के रोगियों में उपचार के बाद वर्णित किया गया है। लिम्फोमा की घटना के संबंध में, अन्य कारकों जैसे साइटोटॉक्सिक एजेंट, अंतर्निहित बीमारी आदि के योगदान को बाहर नहीं किया जा सकता है।

चूँकि शरीर शिरापरक अणु के मुराइन भाग को विदेशी के रूप में पहचानता है, एक प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया आरोहित होती है। यह मानव एंटी-चिमेरिक अणु एंटीबॉडी (एचएसीए) प्रतिक्रिया का पता 40 प्रतिशत रोगियों में लगाया जाता है जब अकेले ही इन्फ्लिक्सिमाब का उपयोग किया जाता है। क्या यह नैदानिक प्रभावकारिता कम कर देता है ज्ञात नहीं है।

एचएसीए प्रतिक्रियाओं को कम करने और संभवतः नैदानिक लाभ की अवधि को लम्बा करने के प्रयास में, कम खुराक (7.5 मिलीग्राम / सप्ताह) मेथोट्रेक्सेट (एमटीएक्स) के संयोजन में 1, 3 और 10 मिलीग्राम / किग्रा की खुराक पर इन्फ्लिक्सिमाब प्रशासित किया गया था। हालांकि एमटीएक्स प्रशासन ने शिखर नैदानिक प्रतिक्रिया पर बहुत कम प्रभाव डाला, लेकिन इसने अधिकांश मामलों में प्रतिक्रियाओं की अवधि को लंबा कर दिया।

एचएसीए प्रतिक्रिया का विकास खुराक से संबंधित विपरीत था: 1 मिलीग्राम / किग्रा विकसित एंटीबॉडी प्राप्त करने वाले 53 प्रतिशत रोगियों की तुलना में, 3 मिलीग्राम / किग्रा प्राप्त करने वाले 21 प्रतिशत रोगियों और 10 मिलीग्राम / किग्रा प्राप्त करने वाले सात प्रतिशत रोगियों की तुलना में। सहवर्ती मेथोट्रेक्सेट ने इन तीन उपचार समूहों में क्रमशः 15, 7 और 0 प्रतिशत तक प्रतिक्रियाओं को कम कर दिया।

D2E7:

यह पूरी तरह से मानव पुनः संयोजक IgG1 एंटी-टीएनएफए मोनोक्लोनल एंटीबॉडी है।

नैदानिक परीक्षणों के परिणाम निम्नलिखित हैं:

चार सप्ताह में, डबल-ब्लाइंड, प्लेसीबो नियंत्रित परीक्षण; प्रतिवर्ती आरए के साथ 120 रोगियों को 0.5 से 10 मिलीग्राम / किग्रा के एकल इंट्रावेनस संक्रमणों को प्रशासित किया गया था। डिजीज एक्टिविटी स्कोर (डीएएस) का उपयोग करते हुए, प्लेसबो इन्फ्यूशन प्राप्त करने वाले 19 प्रतिशत रोगियों की तुलना में 10 मिलीग्राम / किग्रा डी 2 ई 7 प्राप्त करने वाले 78 प्रतिशत रोगियों में सुधार किया गया था। उपचार आमतौर पर अच्छी तरह से सहन किया गया था।

लगभग 2.5 सप्ताह के अंतराल पर दोहराए गए अंतःशिरा संक्रमण के ओपन लेबल अध्ययन ने प्रभावकारिता के रखरखाव का पता लगाया। एक डबल-ब्लाइंड, प्लेसबो नियंत्रित, 24 रोगियों में D2E7 (0.5 मिलीग्राम / किग्रा) के साप्ताहिक चमड़े के नीचे प्रशासन का यादृच्छिक परीक्षण- आरए के साथ भी सुधार का प्रदर्शन किया। ACR-20 मानदंड का उपयोग करते हुए, 12 सप्ताह में 67 प्रतिशत की प्रतिक्रिया दर 3 सप्ताह में 18 प्रतिशत के प्लेसबो प्रतिक्रिया के साथ सक्रिय उपचार समूह में देखी गई थी।

इंटरलेउकिन -1 रिसेप्टर विरोधी:

LL-1 के एगोनिस्ट प्रभाव आंशिक रूप से प्राकृतिक रूप से पाए जाने वाले LL-1 रिसेप्टर विरोधी (IL-1ra) द्वारा नियंत्रित होते हैं। यह सेल सतह आईएल -1 रिसेप्टर को महान आत्मीयता से बांधता है लेकिन रिसेप्टर सक्रियण गतिविधि का अभाव है। IL-1ra मुख्य रूप से मोनोसाइट्स और ऊतक मैक्रोफेज द्वारा जारी किया जाता है। इंटरल्यूकिन 1-आर सक्रिय श्लेष कोशिकाओं और आर्टिक्युलर चोंड्रोसाइट्स द्वारा श्लेष कोशिकाओं और चोंड्रोसाइट्स और मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीनस उत्पादन द्वारा प्रोस्टाग्लैंडीन उत्पादन को रोकता है।

RA में IL-1ra की प्रभावकारिता का अध्ययन एक डबल-ब्लाइंड, प्लेसबो-नियंत्रित 24 सप्ताह में 472 रोगियों के मल्टीकेटर ट्रायल के साथ किया गया जिसमें सक्रिय आरए है। रोगियों को चार उपचारों में से एक प्राप्त करने के लिए यादृच्छिक किया गया था: 30, 75 या 150 मिलीग्राम / दिन (स्व-प्रशासित चमड़े के नीचे), या प्लेसबो की एक खुराक में आईएल -1 ए।

ACR-20 मानदंड का उपयोग करते हुए, उच्च खुराक समूह (प्लेसबो के लिए 43 बनाम 27 प्रतिशत) में उल्लेखनीय सुधार हुआ। 24 सप्ताह में, धारावाहिक लार्सन स्कोर द्वारा निर्धारित सक्रिय उपचार के साथ रेडियोग्राफिक प्रगति का धीमा होना था।

क्षणिक इंजेक्शन साइट की प्रतिक्रियाएं सबसे अधिक प्रतिकूल प्रभाव बताई गई थीं, जिसके परिणामस्वरूप उच्च खुराक समूह में पांच प्रतिशत वापसी दर थी। उच्च खुराक समूह बनाम एक व्यक्ति प्रशासित प्लेसीबो में पांच रोगियों में गंभीर संक्रमण विकसित हुआ।

इस तरह के एक दृष्टिकोण में कुल संयुक्त प्रतिस्थापन की प्रतीक्षा कर रहे रोगी के जोड़ से सिनोवियम को हटाना, इसे IL-1ra जीन के साथ संक्रमित करना और संयुक्त प्रतिस्थापन के समय इसे पुन: प्रत्यारोपण करना शामिल है। तीन रोगियों में, प्रक्रिया को अच्छी तरह से सहन किया गया था और ट्रांसजीन की अभिव्यक्ति का दस्तावेजीकरण किया गया था। आगे की पढ़ाई अभी जारी है।

IL-6 विरोधी:

आरए में रोग गतिविधि के साथ वृद्धि हुई श्लेष द्रव स्तर। IL-6 के परिसंचारी स्तर, लेकिन TNFα या IL-1 are नहीं, प्रणालीगत किशोर RA. murine विरोधी IL-6 mAb वाले बच्चों में उन्नत किए गए हैं जिन्हें नैदानिक लाभ के लिए चरण 1 ओपन-लेबल अध्ययन में RA के साथ रोगियों को दिया गया था।

यह नोट किया गया है कि इन एंटीबॉडी के प्रशासन के परिणामस्वरूप प्रतिरक्षा परिसरों का निर्माण हो सकता है, जो साइटोकिन के आधे जीवन को स्पष्ट रूप से बढ़ाते हैं। यह अवलोकन नैदानिक रूप से इस दृष्टिकोण के उपयोग को सीमित कर सकता है।

निरोधात्मक साइटोकिन्स:

इंटरल्यूकिन -4:

ऑटोइम्यूनिटी के कुछ जानवरों के मॉडल में, एलएल -4 का प्रशासन, एक निरोधात्मक साइटोकाइन, अमेलोरिया नैदानिक रोग है। हाल ही के एक अध्ययन में, आरए श्लेषविषी खोजकर्ताओं द्वारा प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स (TNFα और IL-1β) और PGE2 के उत्पादन को तब कम कर दिया गया जब IL-4 व्यक्त एडेनोवायरस के साथ ट्रांसफ़ेक्ट किया गया। हालांकि, आरए के साथ मनुष्यों में प्रारंभिक अध्ययन महत्वपूर्ण नैदानिक लाभ का प्रदर्शन करने में विफल रहे हैं। आगे की पढ़ाई जारी है।

इंटरल्युकिन 10:

आरए के साथ रोगियों के ऊतकों में आईएल -10 एक अंतर्जात अवरोधक है। ILA रोगियों के सीरम और श्लेष तरल पदार्थों में IL-10 का स्तर बढ़ जाता है, और RA-रोगियों के परिधीय रक्त मोनोन्यूक्लियर कोशिकाओं और श्लेष द्रव कोशिकाओं में IL-10 mRNA की अभिव्यक्ति बढ़ जाती है।

आरए सेल संस्कृतियों में IL-10 के लिए मोनोक्लोनल एंटीबॉडी को बेअसर करने के अलावा इंटरफेरॉन, TNFa, IL-1b और GM-CSF के स्तर में वृद्धि हुई। आरए के रोगियों में एक चरण I मल्टीकेंटर, डबल-ब्लाइंड, प्लेसबो नियंत्रित दैनिक का परीक्षण किया गया, उप-प्रशासित पुनः संयोजक मानव IL-10 की शुरुआत की गई।

सुधार की ओर रुझान देखा गया, मुख्य रूप से 5-/g% / किग्रा की खुराक के साथ। प्रतिकूल घटनाओं में हल्के प्रतिवर्ती खुराक पर निर्भर थ्रोम्बोसाइटोपेनिया और एनीमिया शामिल थे। एमटीएक्स के साथ आईएल -10 के संयोजन सहित आगे के अध्ययन की योजना है।

साइटोकिन हेरफेर और ऑटोइम्यूनिटी:

आणविक दृष्टिकोणों का उपयोग करते हुए शरीर के साइटोकिन नेटवर्क के हेरफेर को ऑटोइम्यून घटना के साथ जोड़ा गया है।

उदाहरणों में निम्नलिखित शामिल हैं:

1. एंटी डीएनए एंटीबॉडी का विकास TNF-α प्रतिपक्षी (घुलनशील रिसेप्टर्स और मोनोक्लोनल एंटीबॉडी) के साथ उपचार प्राप्त करने वाले 15 प्रतिशत रोगियों में बताया गया है। इस प्रकार, अब तक उपचार से संबंधित एसएलई के मामलों की संख्या छोटी रह गई है, और एक बार चिकित्सा वापस लेने के बाद स्वप्रतिपिंड लगातार नहीं रहते हैं।

2. IFN-y का प्रशासन RA के रोगियों के साथ-साथ आरए और मायलोप्रोलिफेरेटिव विकारों के साथ प्रणालीगत एक प्रकार का वृक्ष erythematosus (SLE) के साथ-साथ आरए के साथ एंटी-न्यूक्लियर एंटीबॉडी के विकास से जुड़ा है।

3. IFN-α के साथ उपचार के बाद, थाइरोइडिटिस, आरए और एसएलई की एक बढ़ी हुई घटना को घातक या क्रोनिक हेपेटाइटिस सी संक्रमण वाले रोगियों में बताया गया है।

आसंजन अणु:

टी कोशिकाओं के संबंध में, सबूत हैं कि ल्यूकोसाइट फंक्शन एंटीजन -1 (LFA-1) और इंटरसेलुलर आसंजन अणु -1 (ICAM-1) के बीच की बातचीत क्रमशः एक भूमिका निभाती है। उच्च और निम्न खुराक, और मासिक और हर दूसरे महीने के बीच कोई सांख्यिकीय अंतर नहीं था।

प्रतिकूल प्रभाव:

एंटी-डबल असहाय डीएनए एंटीबॉडी 7 रोगियों (8%) में हुई; एक रोगी ने प्रणालीगत एक प्रकार का वृक्ष के नैदानिक अभिव्यक्तियाँ विकसित कीं। कुल मिलाकर, एसएलई के तीन मामलों और लिम्फोप्रोलिफेरेटिव विकारों के छह मामलों को इस एजेंट के साथ इलाज के बाद वर्णित किया गया है, क्रोहन रोग के रोगियों और लिम्फोमा की घटना के संबंध में RA.34-36 के साथ, साइटोटोक्सिक एजेंटों जैसे अन्य कारकों का योगदान। अंतर्निहित बीमारी आदि को बाहर नहीं किया जा सकता है।

क्या यह नैदानिक प्रभावकारिता कम कर देता है ज्ञात नहीं है। एचएसीए प्रतिक्रियाओं को कम करने के प्रयास में और संभवतः नैदानिक लाभ की अवधि को लम्बा करने के लिए, कम खुराक (7.5 मिलीग्राम / सप्ताह) मेथोट्रेक्सेट (एमटीएक्स) .38 के साथ संयोजन में 1, 3 और 10 मिलीग्राम / किग्रा की खुराक पर इन्फ्लिक्सिमाब प्रशासित किया गया था। हालांकि एमटीएक्स। शिखर नैदानिक प्रतिक्रिया पर प्रशासन का बहुत कम प्रभाव दिखाई दिया, इसने अधिकांश मामलों में प्रतिक्रियाओं की अवधि को लंबा कर दिया।

D2E7:

यह पूरी तरह से मानव पुनः संयोजक IgG1 एंटी-टीएनएफ (मोनोक्लोनल एंटीबॉडी) है।

नैदानिक परीक्षणों के परिणाम निम्नलिखित हैं:

चार सप्ताह में, डबल-ब्लाइंड, प्लेसिबो नियंत्रित परीक्षण, 0.5 से 10 मिलीग्राम / किग्रा के एकल अंतःशिरा संक्रमण को आग रोक RA.39 के साथ 120 रोगियों को प्रशासित किया गया था। डिजीज एक्टिविटी स्कोर (डीएएस) का उपयोग करते हुए, प्लेसबो इन्फ्यूशन प्राप्त करने वाले 19 प्रतिशत रोगियों की तुलना में 10 मिलीग्राम / किग्रा डी 2 ई 7 प्राप्त करने वाले 78 प्रतिशत रोगियों में सुधार किया गया था। उपचार आमतौर पर अच्छी तरह से सहन किया गया था। लगभग 2.5 सप्ताह के अंतराल पर दोहराए गए अंतःशिरा संक्रमण के ओपन लेबल अध्ययन ने प्रभावकारिता के रखरखाव का पता लगाया।

एक डबल-ब्लाइंड, प्लेसबो नियंत्रित, आरए के साथ 24 रोगियों में D2E7 (0.5 मिलीग्राम / किग्रा) के साप्ताहिक चमड़े के नीचे प्रशासन के यादृच्छिक परीक्षण ने भी सुधार का प्रदर्शन किया। ACR-20 मानदंड का उपयोग करते हुए, 12 सप्ताह में 67 प्रतिशत की प्रतिक्रिया दर 3 सप्ताह में 18 प्रतिशत के प्लेसबो प्रतिक्रिया के साथ सक्रिय उपचार समूह में देखी गई थी।

इंटरलेउकिन -1 रिसेप्टर विरोधी:

IL-1 के एगोनिस्ट प्रभाव आंशिक रूप से प्राकृतिक रूप से उत्पन्न IL-1 रिसेप्टर विरोधी (IL-1ra) द्वारा नियंत्रित होते हैं। यह सेल सतह आईएल -1 रिसेप्टर को महान आत्मीयता से बांधता है लेकिन रिसेप्टर सक्रियण गतिविधि का अभाव है। IL-1ra मुख्य रूप से मोनोसाइट्स और ऊतक मैक्रोफेज द्वारा जारी किया जाता है। इंटरल्यूकिन 1-आर सक्रिय श्लेष कोशिकाओं और आर्टिक्युलर चोंड्रोसाइट्स द्वारा श्लेष कोशिकाओं और चोंड्रोसाइट्स और मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीनस उत्पादन द्वारा प्रोस्टाग्लैंडीन उत्पादन को रोकता है।

RA में IL-1ra की प्रभावकारिता का अध्ययन एक डबल-ब्लाइंड, प्लेसबो-नियंत्रित 24 सप्ताह में 472 रोगियों के बहुसांस्कृतिक परीक्षण के साथ किया गया था जिसमें सक्रिय RA.Patients को चार में से एक उपचार प्राप्त करने के लिए यादृच्छिक किया गया था: IL-1ra 30, 75 की खुराक में या 150 मिलीग्राम / दिन (स्व प्रशासित चमड़े के नीचे), या प्लेसिबो।

एसीआर -20 मानदंडों का उपयोग करते हुए, उच्च खुराक समूह (प्लेसीबो के लिए 43 बनाम 27 प्रतिशत) में महत्वपूर्ण सुधार हुआ। 24 सप्ताह में, धारावाहिक लार्सन स्कोर द्वारा निर्धारित सक्रिय उपचार के साथ रेडियोग्राफिक प्रगति का धीमा होना था। क्षणिक इंजेक्शन साइट की प्रतिक्रियाएं सबसे अधिक प्रतिकूल प्रभाव बताई गई थीं, जिसके परिणामस्वरूप उच्च खुराक समूह में पांच प्रतिशत वापसी दर थी। उच्च खुराक समूह बनाम एक व्यक्ति प्रशासित प्लेसीबो में पांच रोगियों में गंभीर संक्रमण विकसित हुआ।

कोलेजन प्रेरित गठिया के माउस मॉडल में, IL-1ra जीन के साथ घुटने के श्लेषम फाइब्रोब्लास्ट को संक्रमित करके रोग की शुरुआत को समाप्त कर दिया गया था। रेट्रो थेरेपी का उपयोग करके जीन थेरेपी मानव आईएल -1 ए को एन्कोडिंग का निर्माण करती है जो आरए के रोगियों में चल रही है। इस तरह के एक दृष्टिकोण में कुल संयुक्त प्रतिस्थापन की प्रतीक्षा कर रहे रोगी के जोड़ से सिनोवियम को हटाना, इसे IL-1ra जीन के साथ संक्रमित करना और संयुक्त प्रतिस्थापन के समय इसे पुन: प्रत्यारोपण करना शामिल है। तीन रोगियों में, प्रक्रिया को अच्छी तरह से सहन किया गया था और ट्रांसजीन की अभिव्यक्ति का दस्तावेजीकरण किया गया था। ४. studies आगे के अध्ययन वर्तमान में चल रहे हैं।

IL-6 विरोधी:

वृद्धि हुई श्लेष द्रव का स्तर RA.50 में रोग गतिविधि के साथ सहसंबंधी है, जो IL-6 के परिसंचारी स्तरों में है, लेकिन TNFα या IL-1 or में नहीं है, प्रणालीगत किशोर RA.51 वाले बच्चों में ऊपर उठाया जाता है। RA के साथ मरीज़ विरोधी IL-6Ab को प्रशासित किया गया था एक चरण में नैदानिक लाभ के साथ एक ओपन-लेबल अध्ययन। यह ध्यान दिया गया है कि इन एंटीबॉडी के प्रशासन के परिणामस्वरूप प्रतिरक्षा परिसरों का निर्माण हो सकता है जो साइटोकाइन.53 के आधे जीवन को स्पष्ट रूप से बढ़ाते हैं। यह अवलोकन नैदानिक रूप से इस दृष्टिकोण के उपयोग को सीमित कर सकता है।

निरोधात्मक साइटोकिन्स:

इंटरल्यूकिन -4:

ऑटोइम्युनिटी के कुछ जानवरों के मॉडल में, IL-4, एक निरोधात्मक साइटोकिन का प्रशासन, ने नैदानिक रोग 5.5, 55 को संशोधित किया है। हाल ही के एक अध्ययन में, RA द्वारा प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स (TNFα और IL-1β) और PGE2 का उत्पादन synovial explants स्पष्ट रूप से कम हो गया था जब IL-4 व्यक्त एडेनोवायरस.56 के साथ ट्रांसफ़ेक्ट किया गया था, हालांकि, RA के साथ मनुष्यों में प्रारंभिक अध्ययन महत्वपूर्ण नैदानिक लाभ प्रदर्शित करने में विफल रहे हैं। आगे की पढ़ाई जारी है।

इंटरल्युकिन 10:

IL-10, RA.57 के रोगियों के ऊतकों में एक अंतर्जात अवरोधक है, RA रोगियों के सीरम और श्लेष तरल पदार्थों में वृद्धि हुई है, और IL-10 mRNA अभिव्यक्ति परिधीय रक्त मोनोन्यूक्लियर कोशिकाओं और श्लेष द्रव कोशिकाओं में बढ़ी है आरए मरीज़ ५oc, आरए सेल संस्कृतियों में आईएल -१० में मोनोक्लोनल एंटीबॉडी को बेअसर करने के ५ ९ जोड़, इंटरफेरॉन, टीएनएफए, आईएल -१ बी और जीएम-सीएसएफ के स्तर में वृद्धि हुई।

एक चरण I बहुसंकेतन, डबल-ब्लाइंड, रोज़ के प्लेसबो नियंत्रित परीक्षण, subcutaneously प्रशासित पुनः संयोजक मानव IL-10 को रोगियों में आरए 60 के साथ शुरू किया गया था, जिनमें सुधार की ओर रुझान देखा गया था, मुख्य रूप से 5 एचजी / किग्रा खुराक के साथ। प्रतिकूल घटनाओं में हल्के प्रतिवर्ती खुराक पर निर्भर थ्रोम्बोसाइटोपेनिया और एनीमिया शामिल थे। एमटीएक्स के साथ आईएल -10 के संयोजन सहित आगे के अध्ययन की योजना है।

साइटोकिन हेरफेर और ऑटोइम्यूनिटी:

आणविक दृष्टिकोण का उपयोग करते हुए शरीर के साइटोकिन नेटवर्क के हेरफेर को ऑटोइम्यून घटना के साथ जोड़ा गया है ...

उदाहरणों में निम्नलिखित शामिल हैं:

3. आईएफएन-ए के साथ उपचार के बाद, थायरॉयडिटिस, आरए और एसएलई की वृद्धि हुई घटना के साथ रोगियों में घातक या क्रोनिक हेपेटाइटिस सी संक्रमण देखा जाता है।

आसंजन अणु:

एंडोथेलियल कोशिकाओं पर व्यक्त सेल-आसंजन अणु ल्यूकोसाइट्स की सतह पर मौजूद अपने लिगेंड को बांधने की क्षमता के आधार पर इंट्रावस्कुलर डिब्बे से ल्यूकोसाइट्स के उत्सर्जन को निर्धारित करते हैं। टी कोशिकाओं के संबंध में, इस बात के सबूत हैं कि ल्यूकोसाइट फंक्शन एंटीजन -1 (LFA-1) और इंटरसेलुलर आसंजन अणु -1 (ICAM-1) के बीच पारस्परिक क्रिया उनके संचार में भूमिका निभाती है। एक खुले लेबल के अध्ययन में, आरए के साथ 32 रोगियों का इलाज मरीन एंटी-आईसीएएम -1 मोनोक्लोनल एंटीबॉडी की अलग-अलग खुराक के साथ किया गया था।

एंटीबॉडी की उच्च खुराक प्राप्त करने वाले रोगियों में से पचास प्रतिशत ने सुधार दिखाया। प्रतिकूल प्रभाव में बुखार, सिरदर्द, मतली, उल्टी और त्वचा पर चकत्ते शामिल थे। मानव विरोधी माउस प्रतिक्रियाएं आम थीं। उसी समूह ने एक और परीक्षण किया, जिसमें आरए के शुरुआती या अकर्मण्य 10 रोगी शामिल थे।

5 दिनों के लिए एक जलसेक दिया गया था, जिसके बाद 7 रोगियों ने अनुवर्ती की एक कीट पर एक मध्यम से चिह्नित प्रतिक्रिया दिखाई। 5 में 2 महीने तक रिस्पॉन्स कायम रहा और 10. में से 3 मरीजों में 7 महीने से ज्यादा रहा। शुरुआती और अदम्य आरए वाले मरीज़ लंबे समय तक और आक्रामक आरए के साथ बेहतर प्रतिक्रिया देते दिखाई दिए। सक्रिय आरए के साथ 8 रोगियों में एंटी-आईसीएएम -1 के दोहराए जाने के कारण प्रतिकूल प्रभाव पड़ता है जो प्रतिरक्षा जटिल गठन का सुझाव देता है। नैदानिक प्रभावकारिता को भी कम कर दिया गया था क्योंकि यह मुरी मोनोक्लोनल एंटीबॉडी के एंटीबॉडी के कारण बेअसर हो गया था।

पुदीना एंटीजन (मौखिक सहिष्णुता):

चूंकि कोलेजन II को पुटकीय ऑटो-एंटीजन में से एक के रूप में फंसाया जाता है, कोलेजन II के लिए सहिष्णुता को प्रेरित करने के प्रयास में प्लेस-नियंत्रित परीक्षण में आरए रोगियों को चिकन कोलेजन मौखिक रूप से दिया गया था। चार अलग-अलग खुराक का उपयोग किया गया था: 6 महीने के लिए प्रति दिन 20/100/500/2500 मिलीग्राम। आधारभूत में कोलेजन II के लिए न्यूनतम खुराक और एंटीबॉडी की उपस्थिति के साथ महत्वपूर्ण सुधार का उल्लेख किया गया था। आरए में मौखिक कोलेजन के कम से कम 2 अन्य परीक्षण कोई लाभ दिखाने में विफल रहे हैं।

निष्कर्ष:

अब तक, केवल TNF-a की गतिविधि को अवरुद्ध करने वाले दृष्टिकोण सक्रिय आरए के उपचार में उपयोगी साबित हुए हैं। जब मेथोट्रेक्सेट के साथ जोड़ा जाता है, तो अतिरिक्त लाभ मनाया जाता है। इन्फ्लिक्सिमैब और एटैनरसेप्ट समान रूप से प्रभावी और महंगे (प्रति वर्ष 2.5 से 3 लाख रुपये) प्रतीत होते हैं।

इन जैविक एजेंटों का उपयोग आरए के रोगियों के लिए वर्तमान में सीमित किया जाएगा, जो पारंपरिक एचएआरपी की इष्टतम खुराक के लिए आंशिक या गैर-उत्तरदाता हैं। लिम्फोप्रोलिफेरेटिव रोग और एसएलई के मामलों की एक छोटी संख्या ने टीएनएफ-एक विरोधी के साथ इलाज के बाद विकसित किया है। इन नंबरों का सही महत्व केवल उनके व्यापक नैदानिक उपयोग के बाद पता लगाया जाएगा। नैदानिक परीक्षण इस बात का आकलन करने के लिए चल रहे हैं कि क्या उपचार बीमारी की रेडियोग्राफिक प्रगति में काफी देरी कर पाएगा।